Indledning

Atypiske Parkinsontilstande (AP) omfatter en ret heterogen række tilstande som har det til fælles at parkinsonisme indgår som et centralt symptom.
Parkinsonisme omfatter:
• Tremor
• Rigiditet
• Bradykinesi
• Postural instabilitet

Herudover præsenterer patienter med AP sig med en række af symptomer som ofte er diagnostisk definerende. Med andre ord har patienterne Parkinsonisme PLUS definerende, ofte non-motoriske, symptomer, heraf den ældre betegnelse Parkinson Plus tilstande. Fælles for AP er at ”plus-symptomerne” ofte er dominerende, invaliderende og levetidsforkortende. Hertil kommer at parkinsonismen responderer dårligere på anti-parkinson medicin end hvad der ses ved idiopatisk Parkinson’s syge. Området er under betydelig udforskning og nye aspekter beskrives jævnligt.
Inddelingen af AP kan forekomme noget arbitrær og man må formode at blandingstilstande (især med vaskulær parkinsonisme, PD og Alzheimers sygdom) forekommer.
AP omfatter:
• Multiple System Atrophy (MSA)
• Progressiv Supranucleær Parese (PSP)
• Corticobasal degeneration (CBD)
• Demens med Lewy Bodies (DLB)

Hyppigheden af AP og PD fremgår af tabel 1.

I nedenstående beskrives MSA, PSP og CBD. DLB beskrives andetsteds.

Andre tilstande som kan give parkinsonisme omfatter:
Sekundær parkinsonisme
• Infektiøs eller postinfektiøs
• Toxiner (eks Mangan, MPTP, CO)
• Pharmakologisk påvirkning, f.eks. antipsykotika, lithium, valproat, amiodarone
Andre CNS sygdomme
• Hydrocephalus
• Multiinfarkt syndrom
• Hjernetumor
Metaboliske sygdomme
• Calcium-metabolisme
• Non ketonisk hyperglukæmi
Andre neurodegenerative sygdomme
• Alzheimers syge
• Picks sygdom, FTD, FTD-PD-17
• Creutzfeldt Jacobs sygdom
Arvelige sygdomme
• Wilson, Huntingtons sygdom (i sær tidlig debut), FXTAS, SCA 2, 3, 6, 17
Listen er ikke udtømmende.

AP kan inddeles efter fænotype, patologi eller molekylærbiologi. Figur 1 (vedhæftet) tager udgangspunkt i en molekylærbiologisk tilgang.

Differentiering

Atypiske parkinsontilstande kan være vanskelige at differentiere, men lang observationstid, høj specialiseringsgrad og anvendelse af diagnostiske kriterier øger den diagnostiske sikkerhed (2;3). Der er betydelige fænotypiske overlap i de tidlige faser af tilstandene og for alle sygdommene gælder det, at differentieringen til idiopatisk Parkinson’s syge og/eller Demens med Lewy Bodies og vaskulær parkinsonisme udgør en vedvarende udfordring. De diagnostiske kriterier er alle kliniske, men brug af paraklinik til udelukkelse af andre tilstande er nyttig. Anamnestiske oplysninger om tidligste debutfase, progressionshastighed og –mønster, respons på given behandling, samt evt bivirkninger (herunder forekomst af hallucinationer og atypiske medicininducerede dyskinesier) kan medvirke betydeligt til den diagnostiske proces.(2;4-6)

Multiple System Atrophy (MSA)

MSA er en sporadisk, progredierende neurodegenerativ sygdom karakteriseret ved vekslende kombinationer af:
1. autonom dysfunktion
2. parkinsonisme
3. cerebellar ataksi
4. pyramidebane affektion
Patienter med symptomer overvejende i form af Parkinsonisme benævnes MSA-P, mens patienter med hovedsageligt cerebellare symptomer benævnes MSA-C.

Epidemiologi

MSA er en relativ sjældent forekommende sygdom. Der foreligger kun få epidemiologiske undersøgelser, men det er anslået at incidensen er ca 3 pr 105 pr år (7), mens prævalensen er anslået til 1,9-4,9 pr 105 (8;9), se tabel 1. Der er ikke identificeret risiko-gener eller andre risikofaktorer for MSA. Middel-debut alderen er 53 år, middel levetid er 6–9 år.(10-12).

Patologi

Tab af pigmenterede celler i substantia nigra pars compacta er – lige som ved PD – det vigtigste fund ved MSA. Hertil er beskrevet tab af celler i den motoriske vagus kerne, i locus coeruleus,(13;14) samt sv.t catecholaminerge neuroner i ventrolaterale medulla oblongata.  Adskillige studier har påvist tab af celler sv.t parasympatiske, preganglionære celler i medulla spinalis, Onufs kerne i forhornene i S2-S4 samt Betz’ske celler i cortex og motoriske forhornsceller i medulla. Histopatologisk er det vigtiste fund α-synuclein, τ- og ubiqitin positive inklusionslegemer sv.t oligodendrocytter primært sv.t. basale ganglier, supplementary motor area, primær motorisk cortex, formatio reticularis og de pontocerebellare projektioner(15). Ved den cerebellare form for MSA (MSA-C) findes de patologiske forandringer mest udtalt sv.t. det olivopontocerebellar system og de patologisk forandringer i striatum er mindre udtalte. Ofte findes udtalt pontin atrofi, med tab af alle cellertyper i pons og pontocerebellare fibre.

Klinisk præsentation

MSA-patienter ses af neurologer med to præsentationsformer. En form med overvejende parkinsonisme som motoriske symptomer (MSA-P, 80%) og en form med overvejende cerebellar ataksi (MSA-C, 20%). Symptomerne forudgås ofte af non-motoriske symptomer i form af vandladningssymptomer (urge, urge-inkontinens og blæretømningsbesvær), ortostatisk svimmelhed og synkoper på baggrund af ortostatisk hypotension, samt obstipation.
Parkinsonisme: Studier har anslået at 5-8% af patienter med sygdomsforløb med debut i form af Parkinsonisme udvikler MSA.(14) Parkinsonismen er ofte relativ symmetrisk og hastig progredierende med tab af postural stabilitet og tab af gang funktion inden for 5 år. Hviletremor ses, men ikke som klassiske pille-trille-tremor. Op til 30% af patienter med MSA har initialt et godt respons på levo-dopa, mens 90% ikke har et godt respons på længere sigt.(14) Levo-dopa inducerede dyskinesier ses hos op til 50% ofte involverende ansigt og kan ses uden effekt i øvrigt på motoriske symptomer. Dystoni kan ses orofaryngealt uafhængigt af behandlingen.
Cerebellar ataxi: Ved MSA-C ses ataksi sv.t. ekstremiteterne (gang- og OE-ataksi), skanderet dysartri og occulomotorisk ataksi (fragmenterede følgebevægelser og sakkader og evt nystagmus).
Autonome forstyrrelser: ses ved begge fænotyper som et definerende symptom. Det kan dreje sig om symptomer fra alle dele af det autonome nervesystem; blærekontrol, hypotension, ændret termosans. Symptomerne har oftest baggrund i svigt af sympticuskontrol. Vandladningssymptomerne optræder (ligesom erektil dysfunktion hos mænd) ofte år før de motoriske symptomer, og består af en karakteristisk kombination af symptomer på overaktiv blære (urge, med og uden inkontinens) og blæretømningsbesvær (hyppige vandladninger, inkomplet tømning og evt retention). Efterhånden som sygdommen progredierer ses ofte betydelige kontinensproblemer. Baggrunden for dette er tab af motoriske celler i Onuf’s kerne i S2-S4 med deraf følgende denervering af de eksterne sfinktere. Vandladningssymptomerne kompliceres ofte af infektioner. Ortostatisk hypotension ses hos 68% af klinisk diagnosticerede, men synkoper forekommer kun hos ca 15%.(13) Meget lave blodtryk ses; ned til 45/20 hos vågne omkring-vandrende patienter er set af denne forfatter. Levodopa og dopamin agonister kan forværre symptomerne. Et særligt problem kan være natlig hypertension (invers blodtrykprofil). Hypotension kan være medvirkende faktor til kognitiv dysfunktion og konfusion. Ændret termoregulation og hudgennemstrømning ses og kan give anledning til blålig misfarvning, dårligt kapillærrespons og kolde hænder (16) (Se figur 2 vedhæftet).Betydelig kognitiv dysfunktion med opfyldelse af kriterier for demens ses kun sjældent (17) og bør give anledning til reevaluering af diagnosen. Ligesom autonome symptomer ofte debuterer før de motoriske, ses hyppigt REM søvns forstyrrelser (RBD) både før motoriske symptomer og undervejs i sygdommen. Der høres ofte ændret tale og stemme i form af hypofon tale med nedsat prosodi manglende lukke ved konsonanter. Hertil en karakteristisk diplofon dysfoni med luftspild som udtryk for dårligt lukke sv.t. både stemmelæber og højere oppe. Stridor kan ses både under søvn og i dagtid og kan være udtryk for enten en dystoni sv.t. mm vocalis, og/eller bilateral recurrens parese (18;19). Stridor er forbundet med meget dårlig prognose (20) og patienter med MSA bør regelmæssigt udspørges om dette symptom med henblik på behandling med enten (natlig) CPAP eller tracheotomi.

Diagnostiske kriterier
Der er publiceret en konsensus rapport med diagnostiske kriterier (21) for MSA, se tabel 2. Der foreligger 3 niveauer af diagnose, possible (mulig), probable (sandsynlig) og definite (sikker). Sidstnævnte findes ved neuropatologisk undersøgelse med fund af karakteristika, samt opfyldelse af kriterier for ”possible” eller ”probable” in vivo. De nyeste publicerede kriterier lægger vægten på autonom dysfunktion i kombination med enten Parkinsonisme eller et cerebellart syndrom eller en kombination af disse.
Som støtte til de diagnostiske kriterier er publiceret en liste med ”Red Flags for MSA” (22).  Disse omfatter grupperne: Tidlig postural instabilitet, hurtig progression, abnorme kropsstillinger, bulbære symptomer, respiratorisk dysfunktion, emotionel inkontinens. De hyppigst forekommende findes i tabel 2.

Udredning

Patienter som opfylder de diagnostiske kriterier for MSA-p bør udredes for sekundære årsager, vaskulær parkinsonisme, PD med autonom dysfunktion, og kognitive profil i forhold til differentiering fra DLB hvor autonome symptomer er hyppigt forekommende (23).  Patienterne bør således udredes med brug af MRI (vaskulær parkinsonisme, arvelige jern og kobberstofskifte sygdomme). Der foreligger studier der har vist høj specificitet af atrofi af putamen, hypointesiteter sammensteds og hot crossed bun sign svt pons og mesencefalon, ligesom DWI har kunne anvendes til at skelne MSA fra PD,(24) men metoderne har ikke vundet generel udbredelse. Ved tvivl om bradykinesiens oprindelse med kan denne bestemmes som af nigrostriatal oprindelse ved brug af 123I-FP-CIT (DAT) SPECT skan (25). Blodprøve screening anvendes mhp udelukkelse af sekundær parkinsonisme. Doparespons bør systematisk testes enten gennem afprøvning af dosering eller gennem standardiseret testing.(26)
Patienter med cerebellart syndom og autonom dysfunktion bør udredes ligesom MSA-p, men arvelige ataxier med parkinsonisme bør haves in mente (spinocerebellar atxai (SCA) 2, 3 (6) og 17). Ved tegn til neuropati og ved tilfælde af tidlig menopause og mental retardering hos efterkommere af patienten bør Fragilt X Tremor Ataxi Syndrom (FXTAS) udelukkes. Generelt bør man sikre et vist ”match” mellem fænotype og den for de arvelige sygdomme beskrevne præsentationsformer og detaljeret information af patienten forud for gentest.
Ortostatisk blodtryksmåling bør gennemføres på alle patienter med hastigt progredierende parkinsonistiske syndromer med og uden kognitive klager idet hyppigheden af autonome symptomer er høj. Ved signifikant fald bør vippeleje testning gennemføres mhp at udelukke andre årsager (reflekssynkoper, kardiologiske årsager, anden autonom neuropati etc.). Vandladningssymptomerne bør afdækkes gennem systematisk udspørgen eller ved brug af standardiseret spørgeskema (f.eks. Dan-PSS, http://www.ddrp.dk/pdf/danpss.pdf). Idet patienterne ofte har komplekse vandladningssymptomer bør alle have bestemt residualurin forud for behandling med stoffer mod overaktiv blære. Ved vedvarende residualurin over 100 ml bør patienten henvises til urolog.(27)

Behandling

Parkinsonisme behandles efter vanlige kriterier. Op til 30% af patienter med MSA har vedvarende positivt respons på behandling. Ofte vil en kombination af levo-dopa og dopaminreceptor agonister have en vis effekt.(24;26) Ved manglende eller insufficient effekt af dopaminerge stoffer kan amantadin forsøges (28;29 14). Levo-dopa inducerede dyskinesier ses hos op til 50%, ofte som atypiske dyskinesier (i ansigt og dystoni).
Ortostatisk hypotension: Generelle non-farmakologiske foranstaltninger er af stor betydning. Det er vigtigt at undgå forværrende faktorer som: store måltider, alkohol, varme og medicin som kan give ortostatisk hypotension. Øget saltindtag og støttestrømper vil være gavnligt.
Den farmakologiske behandling er en specialistopgave. Fludrocortisonacetat , et syntetisk adrenokortikalt steroid kan øge det systoliske blodtryk. Midodrin er en alfa-1-agonist der giver vasokonstriktion i perifere arterielle og venøse kargebeter og derved modvirker blodtryksfald ved stillingsændring.
Vandlandnings problemer: Ses ikke sjældent i form af overaktiv blæresyndrom, urinretention eller natlig polyuri. Antimuskarine stoffer (f.eks.trospiumchlorid, solifenacin, se www.medicin.dk for uddybende liste) vil ofte være effektive, men kan medføre konfusion hos patienter med demens. Desuden anbefales patienterne at undgå større væskeindtag før sengetid.
Erektil dysfunktion: Kan ofte afhjælpes af Sildenafil, Vardenfil og Tadalafil. En eventuel ortostatisk hypotension kan forværres af behandlingen. Enkelttilskud kan opnås ved dokumenteret effekt.
Gastrointestinale problemer: Som obstipation og forsinket ventrikeltømning forekommer hyppigt og kan have betydning for effekten af den perorale behandling. Domperidon, en perifer dopaminreceptorblokker øger ventrikeltømningen og dæmper den kvalme som parkinsonmedicinen til tider kan give. Obstipationsprofylakse med brug af vanlige laksantia er vigtig.
Søvnproblemer kan behandles med melatonin evt. clonazepam, ved  RBD dokumenteret ved PSG kan der opnås enkelttilskud til melatonin.

Progressiv Supranuklær Parese (PSP)

PSP er en sporadisk, progredierende neurodegenerativ sygdom karakteriseret ved vekslende kombinationer af:
• Parkinsonisme
• Supranukleær fordelt (vertikal) blikparese
• Postural instabillitet
• Frontotemporal kognitiv dysfunktion

Epidemiologi

PSP er en relativ sjældent forekommende sygdom, men den er hyppigere forekommende end MSA. Der foreligger kun få epidemiologiske undersøgelser, og ingen af disse har medtaget de nyligt beskrevne fænotyper. Det er anslået at incidensen er ca 5,3 pr 105 pr år7, mens prævalensen er anslået til 4,9-6,4 pr 105.(9;30), se tabel 1. Der er ikke identificeret risiko-gener eller andre risikofaktorer for PSP, men familiær ophobning er beskrevet.(31) Middel-debut alderen er 62 år, middel levetid er 5.3-8 år.(32-34)

Patologi

Ved PSP ses neurontab fra flere subcortikale strukturer, især sv.t. substantia nigra, globus pallidus, subthalamic nucleus, and mesencephalon, og over del af formatio reticularis. I samme områder ses neurofibrillary tangles, neuropil trade og abnorme astrocytter. Inklusionslegemerne består hovedsageligt af phosphoryleret tau. Tau-positive inclusionlegemer sv.t gliavæv ses ligeledes både i astrocytter og oligodendrocytter.
Klinisk præsentation
PSP er beskrevet i flere former, baseret på post mortem diagnostik.(33;35)
1. Richardson’s syndrome (“Klassisk” PSP)
2. PSP-parkinsonisme
3. Pure akinesia with gait freezing
Den indbyrdes hyppighed af disse fænotyper er uklar.

1. Richardson’s syndrome er karakteriseret af supranukleær fordelt vertikal blikparese, mest udtalt nedad, hyppige fald og symmetrisk og overvejende aksial parkinsonisme. Hertil ses betydelige frontotemporale kognitive deficits. De diagnostiske kriterier tager hovedsageligt sigte på dette syndrom. Syndromet rummer dog plads for betydelige fænotypiske variationer og studier med  post mortem analyser har vist, at postural instabilitet, med fald (ofte bagover) inden for det første år af sygdommen, samt vertikal, supranukleær blikparese er de kliniske karakteristika. Forud for fulminant bevægeindskrænkning ses langsomme sakkader, også i horisontalplanet. Forekomst af square wave jerks har høj sensitivitet, men relativ lav specificitet.(36) Patienter med post mortem verificeret PSP, som sent eller slet ikke udviklede vertilkal blik parese havde længere overlevelse, færre fald og bulbære symptomer end patienter med blik parese.(37)
Median tid til tab af gangfunktion er ifølge et studie med 50 patienter 61 måneder (48-96) fra debuttidpunktet, vanskelig forståelig dysartri 71 måneder (48-98), og svær dysfagi 87 måneder (55-117).(38)
Parkinsonisme er symmetrisk, aksial med ofte betydelig rigiditet af nakkemuskulatur, mens den perifere rigiditet ofte er ret beskeden. Den generelle bradykinesi er ofte ret massiv.  Retrocollis ses ofte i de senere faser af sygdommen. Hviletremor ses sjældent. Parkinsonismen responderer generelt dårligt på l-dopa og kun 14% har respons tidligt i forløbet.(33)
Kognitive symptomer er ofte dominerende i forløbet, og ofte er patienterne ramt  sv.t adskillige funktioner. Ved neuropsykologisk undersøgelse findes reduceret verbal fluency, utilisation eller behavior, apati, og frontal release. Patienter med PSP har signifikant mere apati og desinhiberet adfærd, sammenlignet med patienter med Parkinsons syge (39). Patienter med PSP har hurtigere progression af kognitive deficits, især inden for set-shift og kategorisering, sammenlignet med patienter med Parkinsons syge og MSA.(40) Bradyfreni kan være udtalt ikke mindst sent i sygdomsforløbet.(41)

2. PSP-Parkinsonisme er relativt nyligt beskrevet (33) som en langsommere progredierende parkinsonisme som sent, og ikke hos alle udviser de klassiske tegn til PSP. Se tabel 3. Tilstanden kan være vanskelig at skelne fra Parkinsons syge i de tidligere faser, men et studie har vist at en række kliniske parametre synes at separere de to tilstande42. Se tabel 4. Få af de i studiet undersøgte kliniske parametre har høj positivt, prediktiv værdi for PSP-Parkinsonisme (langsomme sakkader, supranukleær blikparese og dårligt respons på levo-dopa), mens en lang række kliniske parametre har negativ prediktiv værdi, ved sammenligning med Parkinsons syge.

3. Pure akinesia with gait freezing er en tilstand beskrevet første gang i 1974 som et rent akinetisk syndrom uden respons på levo-dopa (43). Hyppigheden er ukendt, men et postmortem studie af parkinsonistiske personer fandt at 5/749 havde tilstanden (35). Tilstanden er karakteriseret ved akinesi uden rigiditet eller tremor i de første 5 års sygdom, samt freezing af gang eller tale. Kognitive deficits er ikke beskrevet inden for de første 5 års sygdom. Tilstandens fænotype er ikke afklaret, men der er foreslået diagnostiske retningslinjer, se tabel 5.

Diagnostiske kriterier

Der er publiceret flere sæt diagnostiske kriterier for PSP, men ikke alle fænotyper er omfattet af disse. Det sæt af diagnostiske kriterier, der synes bedst til at identificere Richardson’s syndrome (”PSP-Classic”) er gengivet i tabel 6 (44). Der foreligger 3 niveauer af diagnose, possible (mulig), probable (sandsynlig) og definite (sikker). Sidstnævnte findes ved neuropatologisk undersøgelse med fund af karakteristika, samt opfyldelse af kriterier for ”possible” eller ”probable” in vivo. Dette sæt af kriterier er valideret i forhold til neuropatologisk diagnose, og dårligt response på levo-dopa, tidlig og udtalt postural instabilitet og supranucleær, vertikal blikparese skiller PSP fra PD, og tremordominant sygdom skiller PD fra PSP.45 Se tabel 6.

Udredning

Patienter med parkinsonisme med dårligt respons på levo-dopa, tidlig og udtalt postural instabilitet eller supranucleær, vertikal blikparese skal udredes for PSP. De 3 vigtigste differential diagnoser er PD, vaskulær parkinsonisme og CBD. MR af cerebrum er centralt i differentiering, brug af 123I-FP-CIT (DAT) SPECT skan kan demonstrereet mønster som det ses ved neurodegenerativ sygdom i for af predominant tab af nigrostriatale sv.t putamen som differentiering til vaskulære læsioner. Studier af patienter med PSP ved brug af MR har vist høj specificitet og sensitivitet ved fund af udtalt atrofi af rostrale mesenchephalon, kaldet ”kolibri-tegn”.(46) (figur 3). Doparespons bør systematisk testes enten gennem afprøvning af dosering eller gennem standardiseret testing. Neuropsykologisk evaluering viser reduceret verbal fluency, utilisation eller behavior, apati, og frontal release. Ikke sjældent ses sent både regelret parafasier og apraksi, hvilket kan gøre differentiering fra CBD vanskelig, se CBD. Neuropsykologisk evaluering kan i tidlige faser adskille PSP fra både PD og MSA, samt CBD.

Behandling

Behandlingen af Parkinsonismen varetages efter vanlige principper, dog kan det ikke forventes at der ses et vedvarende godt respons, idet mindre end 20%  af patienter er med Richardsons syndrom har et godt medicinrespons (33). Systematisk afprøvning er nødvendig, ofte i doseringer op til 1000 mg/døgn før en vis effekt kan udelukkes. Medicininduceret dyskinesier ses sjældent, men hallucinationer er set ved større doseringer. Kombinationsbehandling med levo-dopa, dopaminreceptor agonister og amantadin kan være effektiv.(28)
Non-farmakologisk behandling i form af gang og balance træning er centralt i behandlingen, logopædisk behandling og ergoterapeutisk indsats overfor dysfagi er essentielt.  Naso-gastrisk sonde eller anlæggelse af gastrostomi kan være nødvendig, men ”kun” 27 % af patienter med Richarsons syndrom udvikler svær dysfagi.(38)
Behandlingen af kognitive deficits er ikke let, et studie baseret på retrospektiv opgørelse af 5 patienter behandlet med Rivastigmin har vist en mindre effekt på verbal memory (47), og yderligere studier er krævet. Denne forfatter har oplevet en vis antipsykotisk effekt af rivastigmin hos patienter med l-dopa inducerede hallucinationer.

Cortico-basal degeneration

CBD er en sporadisk, progredierende neurodegenerativ sygdom karakteriseret ved vekslende kombinationer af:
• Udtalt lateralisreret Parkinsonisme
• Apraksi
• Alien limb
• Frontotemporal kognitiv dysfunktion

Epidemiologi

CBD er en sjældent forekommende sygdom. Der foreligger kun få epidemiologiske undersøgelser, men et post mortem baseret studie af patienter med Parkinsonisme har vist at 19/1440 havde neuropatologiske forandringer sv.t CBD. Det er anslået at incidensen er ca 0,92 pr 105 pr år (9;48;49) mens prævalensen er anslået til 1,3 pr 105., se tabel 1. Der er ikke identificeret risiko-gener eller andre risikofaktorer for PSP, men familiær ophobning er beskrevet.(50) Middel-debut alderen er 63 år, middel levetid er ca 5-9 år. Der hersker en del tvivl om hyppigheden jvf den nedenfor beskrevet usikkerhed om den fænotypiske præsentation.

Patologi

Idet der er en del usikkerhed om sikkerheden af den kliniske diagnostik, så sikker diagnose indebærer post mortem neuropatologisk undersøgelse.  Der ses atrofi af både motoriske og sensoriske områder og sekundær atrofi af corticospinale baner (51). Ofte ses atrofi af frontal- og temporallapper. Cytologisk ses baloon-cells (“neuronal achromasia”), udbredt fund af τ–positive neuronale inklusionslegemer i Cortex, corpus striatum, globus pallidus, Meynert’s kerne, thalamus, STN, substantia nigra og locus ceruleus. Neurontab i subst. nigra, laterale thalamiske kerner, STN, GP, amydala, PPN. Hertil er beskrevet neurontab i cortex; øverste lag, frontalt og temporalt inkl både premortor og motorcortex.(52)

Klinisk præsentation

Den klassiske beskrivelse af CBD rummer ”kluntethed” og tab af funktion sv.t. en hånd som følge af en kombination af frontoparietal og basal gangionær sensorimotorisk dysfunktion. Apraksi og kortikale sensoriske deficits som kan resulter i ”Alien Limb”, dystoni, myoklonier og parkinsonisme uden respons på dopaminerg terapi medvirker til symptomatologien. Dette syndrom kaldes Corticobasalt syndrom (CBS) og kan ses ved bl.a. cerebrovaskulær sygdom, Alzheimers sygdom, PSP, DLB, CJD og  frontotemporal demens med Parkinsonisme koblet til kromosom 17. Et nyere studie har vist store fænotypiske ovelap til PSP (53).  Det hyppigste debutsymptom ved patologisk konfirmeret CBD er ”ubrugelig hånd” eller ”kluntet hånd” (ca 50%).(49;54) Gang problemer (uden balancesymptomer) og tremor er de næsthyppigste debutsymptomer. Hyppigste kliniske fund  ved første fremmøde hos neurolog er unilateral ekstremitetsrigiditet (79%), bradykinesi (71%), ideomotorisk apraksi (64%), postural instabilitet (45%), unilateral dystonia (43%), og demens (36%) (49). Kombinationen af et eller flere tegn på Parkinsonisme og cortical dysfunktion (apraksi, cortikale sensoriske deficits, dysfai og demens) ses hos stort set alle.
Parkinsonisme er unilateral eller udtalt asymmetrisk og det hyppigste fund er rigiditet. Tremor er ofte hurtig og irregulær (52) som udtryk for dyston tremor.
Fokal myokonus (ofte stimulus sensitiv) og dystoni (oftest sv.t overekstremitet) ses med høj hyppighed ofte med en karakteristisk knyttet næve, se foto.
Højere cortikale symptomer i form af idiomotorisk apraksi ses meget hyppigt og udgør et diagnostisk kriterium. Andre former for apraksi, f.eks. påklædning og oral aparaksi ses også hyppigt. (55) Adfærdsændringer og frontal desinibiering ses hos flere end 40%. Reduceret verbal fluency, sproglig forsimpling og anomi ses hos 40-72%.

Diagnostiske kriterier

Der er publiceret flere sæt diagnostiske kriterier, men ingen af dem er formelt valideret (56-58). Hyppigst anvendt er de kriterier nævnt i tabel 7.

Udredning

Patienter med fokal apraksi, dystoni eller hemiparkinsonisme skal udredes for symptomatisk bevægeforstyrrelse med MR, og relevante blodprøver. Formel neuropsykologisk evaluering viser ofte tegn til affektion flere domæner og kombinationen af ovenstående fund, eksekutiv dysfunktion og udtalt lateraliseret hemiparkinsonisme er ofte diagnostisk af CBS. Et nyligt studie har vist at klinisk diagnose er behæftet med betydelige vanskeligheder. (53) Studiet viste, at 5/21 af patienter med klinisk CBD viste sig at opfylde neuropatologiske kriterier for dette og 5/19 med neuropatologisk fund af CBD havde fået stillet diagnosen i live. Hyppigste forveksling var PSP. Tilsvarende fund er gjort i andre, mindre studier. Tabel 8 resumerer vigtigste fund ved brug for differentialdiagnostik

Behandling

Behandling af CBD er vanskelig, 24% har moderat effekt af levodopa59men denne behandling bør systematisk afprøves hos alle patienter. Clonazepam kan have effekt på myoklonier, nyere stoffer er ikke afprøvet systematisk, men f.eks. levetiracepam er beskrevet som effektiv i case reports (60). Botulinum toksin kan have effekt på dystoni. Der foreligger ikke studier om effekt af acetylkolinesterase hæmmere. Non-farmakologisk behandling involverer fysio- og ergoterapi og logopædisk træning er ofte hjørnesten i den støttende terapi.

Yderligere information om atypisk parkinsonisme kan findes i den neurologiske nationale behandlingsvejledning:

http://neuro.dk/wordpress/nnbv/atypisk-parkinsonisme/

http://neuro.dk/wordpress/nnbv/demens-med-levy-bodies-og-demens-ved-parkinsons-sygdom/

Referencer

1.  Wermuth L, Joensen P, Bunger N, Jeune B. High prevalence of Parkinson’s disease in the Faroe Islands. Neurology 1997;49:426-32.
2.  Hughes AJ, Daniel SE, Ben Shlomo Y, Lees AJ. The accuracy of diagnosis of parkinsonian syndromes in a specialist movement disorder service. Brain 2002;125:861-70.
3.  Hughes AJ, Ben-Shlomo Y, Daniel SE, Lees AJ. What features improve the accuracy of clinical diagnosis in Parkinson’s disease: a clinicopathologic study. 1992. Neurology 2001;57:S34-S38.
4.  Williams DR, Lees AJ. How do patients with parkinsonism present? A clinicopathological study. Intern.Med.J. 2009;39:7-12.
5.  Williams DR, Warren JD, Lees AJ. Using the presence of visual hallucinations to differentiate Parkinson’s disease from atypical parkinsonism. J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 2008;79:652-5.
6.  Williams DR, Lees AJ. Visual hallucinations in the diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease: a retrospective autopsy study. Lancet Neurol. 2005;4:605-10.
7.  Bower JH, Maraganore DM, McDonnell SK, Rocca WA. Incidence of progressive supranuclear palsy and multiple system atrophy in Olmsted County, Minnesota, 1976 to 1990. Neurology 1997;49:1284-8.
8.  Tison F, Yekhlef F, Chrysostome V, Sourgen C. Prevalence of multiple system atrophy. Lancet 2000;355:495-6.
9.  Schrag A, Ben Shlomo Y, Quinn NP. Prevalence of progressive supranuclear palsy and multiple system atrophy: a cross-sectional study. Lancet 1999;354:1771-5.
10.  Schrag A, Wenning GK, Quinn N, Ben-Shlomo Y. Survival in multiple system atrophy. Mov Disord. 2008;23:294-6.
11.  Watanabe H, Saito Y, Terao S, Ando T, Kachi T, Mukai E, Aiba I, Abe Y, Tamakoshi A, Doyu M, Hirayama M, Sobue G. Progression and prognosis in multiple system atrophy: an analysis of 230 Japanese patients. Brain 2002;125:1070-83.
12.  Ben-Shlomo Y, Wenning GK, Tison F, Quinn NP. Survival of patients with pathologically proven multiple system atrophy: a meta-analysis. Neurology 1997;48:384-93.
13.  Wenning GK, Ben Shlomo Y, Magalhaes M, Daniel SE, Quinn NP. Clinical features and natural history of multiple system atrophy. An analysis of 100 cases. Brain 1994;117 ( Pt 4):835-45.
14.  Wenning GK, Colosimo C, Geser F, Poewe W. Multiple system atrophy. Lancet Neurol. 2004;3:93-103.
15.  Wenning GK, Stefanova N, Jellinger KA, Poewe W, Schlossmacher MG. Multiple system atrophy: a primary oligodendrogliopathy. Ann.Neurol. 2008;64:239-46.
16.  Klein C, Brown R, Wenning G, Quinn N. The “cold hands sign” in multiple system atrophy. Mov Disord 1997;12:514-8.
17.  Wenning GK, Brown R. Dementia in multiple system atrophy: does it exist? Eur.J.Neurol. 2009;16:551-2.
18.  Merlo IM, Occhini A, Pacchetti C, Alfonsi E. Not paralysis, but dystonia causes stridor in multiple system atrophy. Neurology 2002;58:649-52.
19.  Yamaguchi M, Arai K, Asahina M, Hattori T. Laryngeal stridor in multiple system atrophy. Eur.Neurol. 2003;49:154-9.
20.  Silber MH, Levine S. Stridor and death in multiple system atrophy. Mov Disord. 2000;15:699-704.
21.  Gilman S, Wenning GK, Low PA, Brooks DJ, Mathias CJ, Trojanowski JQ, Wood NW, Colosimo C, Durr A, Fowler CJ, Kaufmann H, Klockgether T, Lees A, Poewe W, Quinn N, Revesz T, Robertson D, Sandroni P, Seppi K, Vidailhet M. Second consensus statement on the diagnosis of multiple system atrophy. Neurology 2008;71:670-6.
22.  Kollensperger M, Geser F, Seppi K, Stampfer-Kountchev M, Sawires M, Scherfler C, Boesch S, Mueller J, Koukouni V, Quinn N, Pellecchia MT, Barone P, Schimke N, Dodel R, Oertel W, Dupont E, Ostergaard K, Daniels C, Deuschl G, Gurevich T, Giladi N, Coelho M, Sampaio C, Nilsson C, Widner H, Sorbo FD, Albanese A, Cardozo A, Tolosa E, Abele M, Klockgether T, Kamm C, Gasser T, Djaldetti R, Colosimo C, Meco G, Schrag A, Poewe W, Wenning GK. Red flags for multiple system atrophy. Mov Disord. 2008;23:1093-9.
23.  Thaisetthawatkul P, Boeve BF, Benarroch EE, Sandroni P, Ferman TJ, Petersen R, Low PA. Autonomic dysfunction in dementia with Lewy bodies. Neurology 2004;62:1804-9.
24.  Stefanova N, Bucke P, Duerr S, Wenning GK. Multiple system atrophy: an update. Lancet Neurol. 2009;8:1172-8.
25.  Brucke T, Asenbaum S, Pirker W, Djamshidian S, Wenger S, Wober C, Muller C, Podreka I. Measurement of the dopaminergic degeneration in Parkinson’s disease with [123I] beta-CIT and SPECT. Correlation with clinical findings and comparison with multiple system atrophy and progressive supranuclear palsy. J.Neural Transm.Suppl 1997;50:9-24.
26.  Wenning GK, Geser F, Poewe W. Therapeutic strategies in multiple system atrophy. Mov Disord. 2005;20 Suppl 12:S67-S76.
27.  Winge K, Fowler CJ. Scientific evidence and expert clinical opinion for the investigation and management of incontinence and sexual dysfunction. In: Findley L, Hurwitz B, Miles A, eds. The Effective Management of Parkinson’s Disease. London: Aesculapius Medical Press 2004: 149-56.
28.  Rajrut AH, Uitti RJ, Fenton ME, George D. Amantadine effectiveness in multiple system atrophy and progressive supranuclear palsy. Parkinsonism.Relat Disord 1997;3:211-4.
29.  Wenning GK. Placebo-controlled trial of amantadine in multiple-system atrophy Clin.Neuropharmacol. 2005;28:225-7.
30.  Nath U, Ben Shlomo Y, Thomson RG, Morris HR, Wood NW, Lees AJ, Burn DJ. The prevalence of progressive supranuclear palsy (Steele-Richardson- Olszewski syndrome) in the UK. Brain 2001;124:1438-49.
31.  Rojo A, Pernaute RS, Fontan A, Ruiz PG, Honnorat J, Lynch T, Chin S, Gonzalo I, Rabano A, Martinez A, Daniel S, Pramstaller P, Morris H, Wood N, Lees A, Tabernero C, Nyggard T, Jackson AC, Hanson A, de Yebenes JG. Clinical genetics of familial progressive supranuclear palsy. Brain 1999;122 ( Pt 7):1233-45.
32.  Golbe LI, Davis PH, Schoenberg BS, Duvoisin RC. Prevalence and natural history of progressive supranuclear palsy. Neurology 1988;38:1031-4.
33.  Williams DR, de SR, Paviour DC, Pittman A, Watt HC, Kilford L, Holton JL, Revesz T, Lees AJ. Characteristics of two distinct clinical phenotypes in pathologically proven progressive supranuclear palsy: Richardson’s syndrome and PSP-parkinsonism. Brain 2005;128:1247-58.
34.  Chiu WZ, Kaat LD, Seelaar H, Rosso SM, Boon AJ, Kamphorst W, van Swieten JC. Survival in progressive supranuclear palsy and frontotemporal dementia. J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 2010;81:441-5.
35.  Williams DR, Holton JL, Strand K, Revesz T, Lees AJ. Pure akinesia with gait freezing: a third clinical phenotype of progressive supranuclear palsy. Mov Disord. 2007;22:2235-41.
36.  Suchowersky O, Reich S, Perlmutter J, Zesiewicz T, Gronseth G, Weiner WJ. Practice Parameter: diagnosis and prognosis of new onset Parkinson disease (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2006;66:968-75.
37.  Daniel SE, de B, V, Lees AJ. The clinical and pathological spectrum of Steele-Richardson-Olszewski syndrome (progressive supranuclear palsy): a reappraisal Brain 1995;118 ( Pt 3):759-70.
38.  Goetz CG, Leurgans S, Lang AE, Litvan I. Progression of gait, speech and swallowing deficits in progressive supranuclear palsy. Neurology 2003;60:917-22.
39.  Aarsland D, Litvan I, Larsen JP. Neuropsychiatric symptoms of patients with progressive supranuclear palsy and Parkinson’s disease. J.Neuropsychiatry Clin.Neurosci. 2001;13:42-9.
40.  Soliveri P, Monza D, Paridi D, Carella F, Genitrini S, Testa D, Girotti F. Neuropsychological follow up in patients with Parkinson’s disease, striatonigral degeneration-type multisystem atrophy, and progressive supranuclear palsy J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 2000;69:313-8.
41.  Kertesz A, McMonagle P. Behavior and cognition in corticobasal degeneration and progressive supranuclear palsy J.Neurol.Sci. 2010;289:138-43.
42.  Williams DR, Lees AJ. What features improve the accuracy of the clinical diagnosis of progressive supranuclear palsy-parkinsonism (PSP-P)? Mov Disord 2010;25:357-62.
43.  Imai H, Narabayashi H. Akinesia—concerning 2 cases of pure akinesia. Adv Neurol Sci (Tokyo) 1974;18:787-94.
44.  Litvan I, Agid Y, Calne D, Campbell G, Dubois B, Duvoisin RC, Goetz CG, Golbe LI, Grafman J, Growdon JH, Hallett M, Jankovic J, Quinn NP, Tolosa E, Zee DS. Clinical research criteria for the diagnosis of progressive supranuclear palsy (Steele-Richardson-Olszewski syndrome): report of the NINDS-SPSP international workshop. Neurology 1996;47:1-9.
45.  Litvan I, Campbell G, Mangone CA, Verny M, McKee A, Chaudhuri KR, Jellinger K, Pearce RK, D’Olhaberriague L. Which clinical features differentiate progressive supranuclear palsy (Steele-Richardson-Olszewski syndrome) from related disorders? A clinicopathological study. Brain 1997;120 ( Pt 1):65-74.
46.  Kato N, Arai K, Hattori T. Study of the rostral midbrain atrophy in progressive supranuclear palsy. J Neurol Sci. 2003;210:57-60.
47.  Liepelt I, Gaenslen A, Godau J, Di SA, Schweitzer KJ, Gasser T, Berg D. Rivastigmine for the treatment of dementia in patients with progressive supranuclear palsy: Clinical observations as a basis for power calculations and safety analysis. Alzheimers.Dement. 2010;6:70-4.
48.  Togasaki DM, Tanner CM. Epidemiologic aspects. Adv Neurol 2000;82:53-9.
49.  Wenning GK, Litvan I, Jankovic J, Granata R, Mangone CA, McKee A, Poewe W, Jellinger K, Ray CK, D’Olhaberriague L, Pearce RK. Natural history and survival of 14 patients with corticobasal degeneration confirmed at postmortem examination. J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 1998;64:184-9.
50.  Borroni B, Goldwurm S, Cerini C, Cosseddu M, Meucci N, Mariani C, Pezzoli G, Padovani A. Familial aggregation in Progressive Supranuclear Palsy and Corticobasal Syndrome Eur.J.Neurol 2010.
51.  Gibb WR, Luthert PJ, Marsden CD. Corticobasal degeneration. Brain 1989;112 ( Pt 5):1171-92.
52.  Mahapatra RK, Edwards MJ, Schott JM, Bhatia KP. Corticobasal degeneration Lancet Neurol 2004;3:736-43.
53.  Ling, H, O’Sullivan, S., Paviour, D., Massey, L. A., Holton, J., Revesz, T., and Lees, A. Diagnostic accuracy in 18 cases of pathological confirmed corticobasal degeneration. Mov Disord. 24(S1), S409-S410. 2009.Ref Type: Abstract
54.  Rinne JO, Lee MS, Thompson PD, Marsden CD. Corticobasal degeneration. A clinical study of 36 cases. Brain 1994;117 ( Pt 5):1183-96.
55.  Murray R, Neumann M, Forman MS, Farmer J, Massimo L, Rice A, Miller BL, Johnson JK, Clark CM, Hurtig HI, Gorno-Tempini ML, Lee VM, Trojanowski JQ, Grossman M. Cognitive and motor assessment in autopsy-proven corticobasal degeneration. Neurology 2007;68:1274-83.
56.  Boeve BF, Lang AE, Litvan I. Corticobasal degeneration and its relationship to progressive supranuclear palsy and frontotemporal dementia. Ann.Neurol. 2003;54 Suppl 5:S15-S19.
57.  Lang AE, Boeve BF, Bergeron C. Corticobasal Degeneration. In: Jankovic J, Tolosa E, eds. Parkinson’s Disease & Movement Disorders. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins 2007: 186-202.
58.  Litvan I, Bhatia KP, Burn DJ, Goetz CG, Lang AE, McKeith I, Quinn N, Sethi KD, Shults C, Wenning GK. Movement Disorders Society Scientific Issues Committee report: SIC Task Force appraisal of clinical diagnostic criteria for Parkinsonian disorders. Mov Disord. 2003;18:467-86.
59.  Kompoliti K, Goetz CG, Boeve BF, Maraganore DM, Ahlskog JE, Marsden CD, Bhatia KP, Greene PE, Przedborski S, Seal EC, Burns RS, Hauser RA, Gauger LL, Factor SA, Molho ES, Riley DE. Clinical presentation and pharmacological therapy in corticobasal degeneration. Arch.Neurol 1998;55:957-61.
60.  Kovacs T, Farsang M, Vitaszil E, Barsi P, Gyorke T, Szirmai I, Kamondi A. Levetiracetam reduces myoclonus in corticobasal degeneration: report of two cases J.Neural Transm. 2009;116:1631-4.

Forfatter: Overlæge Kristian Winge